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초록·키워드
Glochidion philippicum이라는 식물의 잎에서 추출된 glochidine과
glochidicine은 구조적으로 독특한 imidazo-pyrrolo-pyrimidine 골격의 삼환계
imidazole 구조를 가지는 화합물로 이들의 선택적인 합성이 보고된 바 있다.
기존의 glochidine의 합성은 수분에 민감한 Grignard reagent를 사용하는 단계를
포함한 총 3 단계의 반응공정을 통하여 이루어졌다.
본 연구에서는 glochidine 및 이의 유사체들을 수분에 민감하지 않은 조건에서
one-pot 반응으로 효율적으로 합성하는 방법을 개발하고자 하였다. 출발물질로
histamine과 keto acid를 사용하여 keto amide를 거친 후 N-acylimnium ion을
통한 고리화 반응과 histamine과 keto ester를 사용하여 imine 또는 keto amide를
거친 후 고리화 반응을 진행하는 두 가지 전략을 시도하였다. 다양한 반응 조건을
탐색한 결과, 출발물질을 histamine과 keto ester를 사용하는 방법이 glochidine
및 이의 유사체들을 one-pot 반응으로 얻는데 보다 적절한 방법으로 밝혀졌다.
따라서, histamine 염산염과 다양한 keto ester를 triethylamine 존재 하에서
메탄올 용매에서 환류시켰을 때 고리 접합부분에 methyl 또는 aliphatic straight
chain 기를 가진 imidazo-pyrrolo-pyrimidine 골격의 화합물 7a-e를
52%~77%의 수율로 얻을 수 있었다. 또한, 고리 접합부분에 cyclopropyl 또는
phenyl과 같이 입체장애가 큰 치환체를 가진 화합물 7f-j 또한 유사한 조건에서
32%~46%의 수율로 얻을 수 있었다. 이와 같이 개발된 방법으로 천연물
glochidine을 기존의 3단계에 걸친 합성방법보다 20% 이상 증가된 59%의 수율로
얻을 수 있었다.
결론적으로 histamine과 keto ester를 출발물질로 하여 수분에 민감하지 않은
조건에서 one-pot 반응을 통하여 imidazo-pyrrolo-pyrimidine 골격을 가진
화합물 7a-j를 효과적으로 합성하였다.
glochidicine은 구조적으로 독특한 imidazo-pyrrolo-pyrimidine 골격의 삼환계
imidazole 구조를 가지는 화합물로 이들의 선택적인 합성이 보고된 바 있다.
기존의 glochidine의 합성은 수분에 민감한 Grignard reagent를 사용하는 단계를
포함한 총 3 단계의 반응공정을 통하여 이루어졌다.
본 연구에서는 glochidine 및 이의 유사체들을 수분에 민감하지 않은 조건에서
one-pot 반응으로 효율적으로 합성하는 방법을 개발하고자 하였다. 출발물질로
histamine과 keto acid를 사용하여 keto amide를 거친 후 N-acylimnium ion을
통한 고리화 반응과 histamine과 keto ester를 사용하여 imine 또는 keto amide를
거친 후 고리화 반응을 진행하는 두 가지 전략을 시도하였다. 다양한 반응 조건을
탐색한 결과, 출발물질을 histamine과 keto ester를 사용하는 방법이 glochidine
및 이의 유사체들을 one-pot 반응으로 얻는데 보다 적절한 방법으로 밝혀졌다.
따라서, histamine 염산염과 다양한 keto ester를 triethylamine 존재 하에서
메탄올 용매에서 환류시켰을 때 고리 접합부분에 methyl 또는 aliphatic straight
chain 기를 가진 imidazo-pyrrolo-pyrimidine 골격의 화합물 7a-e를
52%~77%의 수율로 얻을 수 있었다. 또한, 고리 접합부분에 cyclopropyl 또는
phenyl과 같이 입체장애가 큰 치환체를 가진 화합물 7f-j 또한 유사한 조건에서
32%~46%의 수율로 얻을 수 있었다. 이와 같이 개발된 방법으로 천연물
glochidine을 기존의 3단계에 걸친 합성방법보다 20% 이상 증가된 59%의 수율로
얻을 수 있었다.
결론적으로 histamine과 keto ester를 출발물질로 하여 수분에 민감하지 않은
조건에서 one-pot 반응을 통하여 imidazo-pyrrolo-pyrimidine 골격을 가진
화합물 7a-j를 효과적으로 합성하였다.
목차
- 제 1 장 서 론 ..........................................................................1제 1 절 다양한 alkaloid 합성의 선행연구 .......................................................... 11.1. N-acyliminium ion 고리화 반응을 통한 alkaloid의 합성 ..................................... 21.2. 고리화 반응을 통한 alkaloid의 합성 ...................................................................... 3제 2 절 목표 화합물 합성 배경 .......................................................................... 5제 2 장 실험 결과 및 토의 ........................................................7제 1 절 목표 화합물 합성 전략 .......................................................................... 7제 2 절 목표 화합물 합성을 위한 반응 조건의 수립 ......................................... 92.1. N-acyliminium ion 고리화 반응을 통한 화합물 7a의 합성 방법 ......................... 92.2. 연속적인 고리화 반응을 통한 화합물 7a의 합성 방법.........................................112.2.1. 출발물질인 화합물 4a-j의 합성 ......................................................................112.2.2. 화합물 7a의 합성을 위한 염기와 용매 조건 확립 ...........................................132.2.3. 화합물 7a-e의 합성을 위한 반응 시간과 염기 조건 확립 ..............................152.2.4. 화합물 7f-j의 합성을 위한 반응 시간과 염기 조건 확립 ...............................182.3. 고리화 반응의 합성 경로 확인..............................................................................21제 3 장 실 험 ....................................................................... 26제 1 절 시약 및 기구 ....................................................................................... 26제 2 절 실험 방법 ............................................................................................ 272.1. Histamine과 levulinic acid의 축합반응을 통한 화합물 7a의 합성 .....................272.2. Histamine과 levulinic acid의 coupling을 이용한 화합물 7a의 합성 ..................282.3. Na2CO3 염기 존재 하에서 histamine과 levulinic acid의 축합반응을 통한 화합물7a의 합성 ................................................................................................................292.4. keto ester 구조 화합물 4의 합성 ........................................................................302.5. Imdazo-pyrrolo-pyrimidine 구조 화합물 7의 합성 ..........................................352.6. 반응경로 확인을 위한 중간체 10e의 분리 ...........................................................43제 4 장 결 론 ....................................................................... 45제 5 장 참고 문헌 .................................................................. 46
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